Certains virus peuvent provoquer le cancer

Les virus sont des agents infectieux qui dépendent de leurs hôtes pour se répliquer et infecter de nouveaux organismes. Le débat reste ouvert quant à savoir si les virus sont "vivants", mais quoi qu’il en soit, ils peuvent causer de sérieux dommages à leurs hôtes. Le matériel génétique (ou génome) viral contient les instructions nécessaires à la production de nouveaux virus (la descendance virale). Selon le type de virus, le génome viral peut être constitué d’ADN ou d’ARN, sous forme simple ou double brin, et peut être circulaire ou linéaire.

Une petite proportion de virus infecte les humains, et certains d’entre eux possèdent un potentiel oncogène, c’est-à-dire qu’ils favorisent le développement du cancer. L’Organisation mondiale de la santé (OMS) reconnaît actuellement sept virus capables de provoquer le cancer chez l’humain : le papillomavirus humain (HPV), le virus Epstein-Barr (EBV), le virus de l’hépatite B (HBV), le virus de l’hépatite C (HCV), le virus de l’herpès associé au sarcome de Kaposi (KSHV), le virus T-lymphotrope humain de type 1 (HTLV-1) et le polyomavirus à cellules de Merkel (MCPyV). Parfois, le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) est également inclus dans cette liste.

Certains de ces virus n'entraînent qu’un seul type de cancer (comme le MCPyV pour le carcinome à cellules de Merkel), tandis que d'autres, comme EBV, sont associés à plusieurs types de cancer. Les virus oncogènes peuvent induire une inflammation, dérégler le système immunitaire et provoquer des mutations dans le génome de l’hôte. Récemment, on a découvert qu’ils utilisent aussi des mécanismes épigénétiques pour progresser dans leur cycle de vie, et que ces processus sont souvent perturbés dans le cancer. Fait important, le cancer reste un effet secondaire rare de l’infection virale, car la formation de tumeurs peut réduire la capacité des virus à se propager à de nouveaux hôtes.

Les cycles de vie des virus

Les virus sont très diversifiés, tout comme leurs cycles de vie. Toutefois, de nombreux virus partagent certaines étapes clés : une ou plusieurs phases de latence et une phase lytique. Les phases lytique et latente sont communes à de nombreux virus, mais certains, comme l'EBV, ont des cycles de vie très complexes, avec plusieurs phases latentes distinctes.

La phase lytique correspond à la période où le virus utilise la machinerie cellulaire de l’hôte pour produire de nouveaux virus. Cette phase se termine par la lyse, c’est à dire la destruction de la cellule hôte, libérant la descendance virale. La destruction de la membrane cellulaire de l’hôte, soit la barrière entre la cellule et son environnement, est également appelée lyse, donnant son nom à cette étape.

La phase de latence est une phase d’attente durant laquelle le virus reste caché dans les cellules hôtes jusqu’à ce qu’un signal déclenche la réactivation en phase lytique. Durant la latence, le virus peut intégrer son génome à celui de l’hôte, comme c’est le cas du VIH. Cette intégration est le principal obstacle à la guérison des patients puisqu’elle rend l’élimination complète du virus difficile. Elle permet au virus de se répliquer à chaque division cellulaire, tout en restant invisible au système immunitaire de l’hôte.

L’épigénétique dans les cycles de vie viraux

L’épigénétique, qui signifie "au-dessus de la génétique", désigne les modifications de l’ADN (ou ARN) et de la chromatine qui ne changent pas la séquence génique mais influencent son activité. Ces modifications impactent l’organisation et la régulation du génome, contrôlant l’expression des gènes et permettant aux cellules de se spécialiser malgré un génome identique.

Les virus utilisent également l’épigénétique pour réguler leur cycle de vie. Bien que les virus soient considérés comme relativement simples et primitifs, ils peuvent recruter des enzymes épigénétiques de l’hôte, ajouter des groupes méthyle à leur ADN ou ARN, ou produire des microARN. Nous présentons ici quelques exemples de modifications épigénétiques et d'enzymes épigénétiques utilisées par les virus dans le cadre de leur cycle de vie.

Méthylation de l’ADN et de l’ARN

L’ajout de groupes méthyle à l’ADN ou à l’ARN peut activer ou réprimer l’expression des gènes. En fonction de sa localisation, la méthylation de l’ADN peut avoir des effets opposés sur l’expression génique. Par exemple, lorsque la méthylation de l'ADN se produit dans une région de contrôle en amont, appelée région promotrice, elle est souvent répressive, alors que lorsque la méthylation de l'ADN se produit dans le corps du gène lui-même, elle est en corrélation avec l'expression (transcription) du gène.

Chez les virus oncogéniques, la méthylation de l’ADN ou de l’ARN peut influencer le fait que le virus reste en phase de latence ou entre en phase lytique. Par exemple, dans le cas de l’infection à EBV, les virions sont fortement méthylés pendant la latence, mais deviennent déméthylés en phase lytique pour permettre l’expression des gènes nécessaires.

La méthylation peut également influencer la transformation de la cellule hôte en cellule cancéreuse. Dans le cas du HPV, les oncogènes E6 et E7 jouent un rôle clé dans la transformation maligne des cellules en inhibant les protéines suppresseurs de tumeurs p53 et Rb. Lorsque ces protéines hôtes sont dérégulées, la cellule hôte peut acquérir des caractéristiques cancéreuses, notamment résister à la mort cellulaire et se diviser de manière incontrôlée. Cependant, dans le cadre du cycle de vie normal du HPV, l'expression des gènes E6 et E7 est régulée par un autre gène du HPV, appelé E2. Ainsi, lorsque la fonction de E2 est bloquée, notamment via la méthylation, l'expression de E6 et E7 n'est pas contrôlée, ce qui conduit à la malignité. Plus précisément, pour inhiber l'expression des gènes E6 et E7, l'E2 se lie normalement sur le génome du HPV. Lorsque ces sites sont méthylés de manière anormale, l'expression des gènes E6 et E7 augmente. Dans ce cas, la méthylation de l'ADN sert de barrière physique empêchant la fonction de l'E2.

 

Autres modifications épigénétiques

Au-delà de la méthylation de l’ADN, d’autres modifications telles que la méthylation de l’ARN (ex : m6A dans HBV) influencent aussi les étapes du cycle viral et peuvent favoriser la transformation cellulaire.

Modifications des histones

Les cellules humaines contiennent plus de deux mètres d’ADN contenus dans un noyau cellulaire microscopique. Afin de compacter l’ADN, celui-ci  est enroulé autour de protéines appelées histones. Des modifications comme l’acétylation ou la méthylation des histones peuvent moduler les niveaux de compactions, rendant l’ADN plus ou moins accessible à la transcription. Par exemple, l’acétylation des histones favorise l’expression des gènes. L’acétylation neutralisant une charge positive et l’ADN étant chargé négativement, l’association entre l’histone et l’ADN est ainsi relâchée. Différentes enzymes humaines sont responsables de l'ajout, du retrait et de l'interprétation des marques d'histone. Ces enzymes peuvent être détournées par les virus pour moduler l'expression des gènes de l'hôte et du virus. Par exemple, une protéine de l’EBV appelée EBNA2 recrute des histones acétyltransférases (HAT) aux promoteurs du virus et de l’hôte pour promouvoir l’expression de certains gènes. LANA, une protéine du KSHV, interagit avec des enzymes éliminant les groupes acétyles (histones désacétylases - HDAC), afin de promouvoir la répression des gènes, maintenir la latence ou entrer dans la phase lytique..

MicroARN viraux

Les ARN non codants (ARNnc), ne codent pas pour des protéines mais sont eux-mêmes fonctionnels. Les microARN (miARN) sont une classe particulière d'ARNnc se liant à des parties spécifiques des ARN codants (c'est-à-dire l'ARN messager - ARNm) pour inhiber leur traduction en protéines. EBV et KSHV produisent des miARN en grande quantité,  contribuant à la latence virale en réprimant l’expression de certains gènes viraux ou de l’hôte, aidant le virus à échapper au système immunitaire. Cela favorise également la répression des gènes hôtes qui favorisent le cancer, contribuant ainsi au passage de la phase latente à la phase lytique.

Intégration virale et épigénome

Dans le cadre du cancer, certains virus oncogènes intègrent des parties de leur génome dans celui de l'hôte, selon un processus appelé « intégration ». On ne sait pas exactement pourquoi certaines régions du génome de l'hôte sont plus propices à l'intégration. Il arrive que les virus s'intègrent à proximité de gènes favorisant le cancer ou dans des régions du génome plus instables et donc susceptibles d'être fragmentées. Lors d’une infection à HPV, l'intégration virale peut perturber le gène E2, favorisant ainsi une forte expression des oncogènes E6 et E7. Il existe également des preuves émergentes que l'intégration virale peut influencer l'épigénome environnant. Par exemple, les différentes classes d'intégration du VPH affectent les schémas de méthylation de l'ADN environnant de manière distincte.

Comment la reprogrammation épigénétique virale peut-elle être ciblée dans le traitement du cancer ?

Des approches thérapeutiques émergentes visent à cibler ces mécanismes épigénétiques pour mieux cibler les tumeurs malignes d’origine virale. Il a été proposé, d'utiliser des inhibiteurs d'HDAC pour le traitement des cancers EBV+. L'inhibition des HDAC amènerait l'EBV à entrer dans la phase lytique et à tuer la cellule cancéreuse qu'il habite. Les inhibiteurs de DNMT1 constituent un autre traitement potentiel pour certaines tumeurs malignes d'origine virale. Le gène DNMT1 code pour une protéine qui maintient les groupes méthyles sur l'ADN lors de sa réplication. L'utilisation d'inhibiteurs de DNMT1 pour le traitement de certains cancers d'origine virale pourrait bloquer la façon dont les virus oncogènes détournent l'expression de DNMT1 et permettre aux cellules cancéreuses d'être mieux reconnues par le système immunitaire. Cependant, bien que prometteurs, les médicaments épigénétiques actuels contre le cancer ne sont pas sans effets secondaires, car ils ciblent des protéines de l'hôte qui sont essentielles aux fonctions cellulaires.

 

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En savoir plus:

1. Pourquoi les virus provoquent-ils le cancer?: https://www.nature.com/articles/nrc2961
2. Les mécanismes par lesquels les virus provoquent le cancer: https://www.nature.com/articles/s41579-018-0064-6
3. Les 7 virus responsables de cancers humains: https://asm.org/articles/2019/january/the-seven-viruses-that-cause-human-cancers