L’apoptose peut être enclenchée par plusieurs stimuli internes ou externes à la cellule. Ultimement, ceux-ci vont converger et exécuter un programme de mort cellulaire en détruisant les différents composants de la cellule. Les gènes pro-apoptotiques aident ce programme de mort cellulaire, pendant que les gènes anti-apoptotiques s’y opposent. L’un des gènes anti-apoptotiques les plus étudiés dans le domaine du cancer est BCL2 (B-cell lymphoma 2). Dans plusieurs cancers, les gènes anti-apoptotiques comme BCL2 sont activés épigénétiquement pour promouvoir la survie des cellules cancéreuses.

Par exemple, l’activation épigénétique de BCL2 est souvent observée dans les cas de Leucémie Lymphoblastique Aiguë à cellules T (LAL-T), qui englobent environ 15 et 25% des cas de LAL chez les enfants et les adultes, respectivement. Dans les cas de LAL-T, le gène BCL2 est stimulé par l’activation d’un amplificateur. Les amplificateurs sont des régions régulatrices du génome qui augmentent l’expression des gènes auxquels ils s’associent. Dans les cas de LAL-T, une protéine nommée BRD4 (bromodomain-containing protein 4) s’attache aux amplificateurs près du gène BCL2, les activant et leur permettant de s’associer avec BCL2 pour l’activer. À la suite de cette découverte, JQ1, un inhibiteur de BRD4, fut utilisé pour bloquer ce procédé et réduire l’expression de BCL2 dans les cellules de LAL-T, menant ces cellules cancéreuses à l’apoptose. Aussi, des études précliniques in vivo sur des xénogreffes de patient dérivées de LAL-T ont démontré une synergie entre JQ1 et l’inhibiteur de BCL2, venetoclax.

Un autre exemple de l’activation épigénétique de BCL2 est observé chez les patients souffrant de LAL avec un réarrangement du gène MLL (Mixed Lineage Leukemia), un cancer avec de faibles chances de survie. Le réarrangement génétique de MLL le plus fréquent chez les patients est la translocation chromosomique qui fusionne MLL avec le gène AF4. MLL-AF4 aide les modifications des histones activatrices sur un amplificateur de BCL2, là-encore, menant à sa surexpression. Des études récentes ont démontré que la perte de MLL-AF4 dans ces tumeurs mènent à une réduction de l’expression de BCL2. Alors que les traitements spécifiques pour les cas de LAL avec un réarrangement de MLL sont encore limités, l’étude de l’activation épigénétique des gènes anti-apoptotiques pourrait ouvrir la porte à de nouvelles thérapies.

Effectivement, les populations cellulaires utilisent l’apoptose pour modérer leur croissance. BCL2 est un exemple de gène anti-apoptotique qui est surexprimé dans plusieurs cancers dû à des mécanismes épigénétiques, comme l’activation de ses amplificateurs. Comprendre ces mécanismes va invariablement révéler de nouvelles avenues thérapeutiques pour cibler la régulation de l’apoptose dans les cancers